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罹癌不再是无药可救?一文搞懂当红「免疫细胞疗法」

作者: 时间:2020-07-30 837° 商务人工

选择正面迎战的Mr. J,在台治疗期间历经三次化疗、二次开刀、一次放疗后,凶恶的胸腺癌,依然再度复发,医师几乎束手无策。胸腺癌可谓癌症中的孤儿,因为罹患人数太少,药厂多不愿投入资金研发新药。

为了自救,Mr. J开始积极寻找其他治疗方法,最后成功救Mr. J一命的方法,竟然是自身的免疫细胞。

当时台湾尚未开放免疫细胞疗法,因此,Mr. J只能拖着虚弱病躯,一次次飞往日本接受治疗。每年像Mr. J一样,千辛万苦飞往海外寻找一线生机的,高达上百位。

免疫细胞疗法是全球抗癌新显学,近十年内,共计有三座诺贝尔奖颁发给对免疫细胞有卓越贡献的科学家。去年卫生福利部终于通过《特定医疗技术检查检验医疗仪器施行或使用管理办法》(《特管办法》),正式开放癌症免疫细胞疗法。预计首波通过名单里,北中南合计有三家医疗院所,分别为三军总医院、中国医药大学附设医院和义大医院。

千呼万唤 六项免疫细胞疗法开放

目前,《特管办法》允许的癌症免疫细胞治疗项目共有:CIK、NK、DC、DC-CIK、TILs、gamma-delta T。这几种细胞疗法的共通特性是,因为不涉及基因改造、不改变细胞原有的生物特性,因此安全性高。癌症免疫细胞疗法的当红炸子鸡CAR-T,则因为涉及基因改造,不在开放项目之内。

无论是什幺样的免疫细胞治疗,他们的学理根据是共通的——强化免疫细胞来杀死癌细胞。人体有非常完整複杂的免疫大军,癌细胞之所以仍可四处横行,主要与癌细胞有各式各样的武器,可以易容、掩饰、隐藏、保护自己有关。因此,第一道难关就是:如何分辨癌细胞究竟是朋友还是敌人?

外型有尖尖的凸刺,像触角般的树突细胞(dendritic cells,简称DC),是担任侦察敌人在何处的侦察兵角色。Mr. J的胸腺癌成功获得诊治,也得感谢树突细胞。

免疫细胞疗法和传统製药大不相同,免疫细胞疗法的原料是病人的血液,先帮病人抽血、分离出免疫细胞,经过体外培养,然后再回输到体内,攻击癌细胞。

听起来原理很容易,但关键在于癌细胞是很狡猾的,它会不断「易容」,彷彿川剧变脸秀一样。

「为了让DC能够不断更新肿瘤的最新面貌,我们将培养后的DC直接打在肿瘤组织,而且每隔一段时间,就重新输入,以更新最新肿瘤抗原。」Mr. J所使用的HITV疗法、获得技术授权的博惠生技公司院长苏立安解释。

DC发现癌细胞后,会指挥作战部队,一般称之为T细胞,由T细胞上战场,负责杀敌的任务。然而,T细胞又细分为不同小队,真正能打仗的是杀手型T细胞。

「在血液中,我们无法保证DC何时才能遇见杀手型T细胞。相较之下,在肿瘤附近的T细胞,是杀手型T细胞的机率比较高。」苏院长解释。

自然杀手细胞NK  疗效受质疑

另一个自然杀手细胞(Natural killer cell,简称NK)的疗效常被质疑。NK细胞属于免疫系统的先锋部队,辨识能力较差,只会简单区分「不是朋友,就是敌人」,不像T细胞可以精準辨识敌人特徵。

NK用来区分「自我」和「非我」的重要依据,是MHC(主要组织相容性複合体major histocompatibility complex,简称MHC),简言之,NK只认得MHC标记,有MHC就是自己人,没有标记的,就是敌人。

不幸的是,大部分癌细胞都有第一型的MHC,因此会被NK误当自己人。「纯打NK不会有效,必须先改变癌细胞,降低第一型MHC,再输入NK,才能发挥NK的实力。」台北医学大学附设医院副院长李冠德解释。

李冠德的临床研究发现,透过PD-1抑制剂或化疗,都可降低MHC,「癌细胞为了躲过PD-1抑制剂,他的第一型MHC会自动降低,此时再注射NK,就会很有效。」此外,进行化疗时,癌细胞为了躲避免疫,也会自动降低第一型MHC。

除了「眼力不好」,NK细胞还有一项特性,只擅长团体战。「NK是打群架的,只有几颗NK细胞,对癌细胞毫无攻击力。」为了更确认NK的疗效,北医已经针对肺癌,申请NK疗法第一期临床试验。

相较于NK对于癌细胞的辨识不够精準、专一,T细胞虽然具有专一的优点,但缺点是无法独立作战,必须仰赖DC的导航定位。

为了改善T细胞的功能,科学家藉由基因改造的技术,将肿瘤抗原嵌合在T细胞上,于是T细胞好像装上雷达,可精準歼灭癌细胞,这就是免疫细胞疗法的当红明星「嵌合抗原受体T细胞疗法」 (CAR-T,chimeric antigen receptor T cell)。

前年,美国食品药物管理局(FDA)连续核准两个才临床二期的CAR-T细胞治疗产品,换言之等于认证了它的效果,也因此让具高技术门槛的CAR-T,一夕暴红,成为全球癌症治疗的新显学。

当红疗法疗效高但副作用大  CAR-T等待有条件上市

《特管办法》并未将CAR-T列为开放项目,而是归属于「药品」,由目前正在立法院等待三读审议的《再生医疗製剂管理条例》所管辖,届时也可望经临床试验「确认安全与疗效」后,即可发给「暂时许可证」,有条件提早上市。

CAR-T虽有让人惊豔且充满期待的高疗效,但也伴随较严重的副作用。CAR-T疗法会导致体内大量细胞释放激素,造成免疫系统猛烈攻击身体的器官组织,让病患出现呼吸困难、高热、低血压的副作用。

众多癌症病人相当期盼免疫细胞疗法能够取代让人闻之色变的放疗、化疗,答案恐怕让人失望。临床研究发现,非基改免疫细胞疗法需要与化、放疗搭配治疗,效果才更明显。「因为,放、化疗会促进癌细胞『新抗原』(neo-antigen)的产生,反而有助于提升免疫细胞的辨识效度。」

免疫细胞疗法加上免疫药物治疗,也会有加乘的效果。「合併化学治疗或其他治疗一併给药,副作用增加有限,却可换来更佳的癌症控制率与病人的存活机率。」李冠德指出。因此,结合多种治疗方式的「合併疗法」,是近来癌症治疗的热门话题,更是目前癌症治疗的趋势。

把人的细胞改造成抗癌「药物」,可谓癌症医学史上革命性的创举。政策开放后,台湾癌友终于迎来一道曙光,这道曙光会不会愈趋明亮?随着技术进展,总是值得乐观期待的。

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